Primer participante dosificado en un ensayo pionero con células madre neuronales para la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) implica la pérdida de células en el cuerpo estriado, una zona del cerebro que desempeña funciones importantes en el movimiento, la cognición y el comportamiento. Durante décadas, los investigadores han explorado un enfoque terapéutico que parece intuitivo: ¿es posible sustituir o apoyar a las vulnerables células cerebrales que se pierden a medida que progresa la EH? Esta estrategia, conocida como trasplante celular, tiene como objetivo restaurar o reforzar los circuitos cerebrales afectados por la EH.

Un nuevo ensayo clínico que pone a prueba el trasplante de células madre neuronales para la EH ha alcanzado un hito importante: el primer participante ya ha recibido el tratamiento experimental. El estudio, llamado REGEN4HD, representa la primera vez que esta terapia en particular, denominada hNSC-01, se prueba en personas con EH.

Aunque el ensayo está diseñado principalmente para evaluar la seguridad, representa un paso significativo para este enfoque terapéutico. Entremos en los detalles del nuevo estudio.

¿Qué es el hNSC-01?

El hNSC-01 es una terapia con células madre neuronales. Las células madre neuronales son células inmaduras que pueden convertirse en los tipos especializados de células que forman el cerebro y el sistema nervioso. Los investigadores esperan que las células madre trasplantadas puedan ayudar a reparar los circuitos cerebrales dañados, proporcionar apoyo a las células nerviosas existentes o, potencialmente, sustituir algunas de las células que se pierden a lo largo de la EH.

Las células se implantarán directamente en el cuerpo estriado, una región profunda del cerebro que es una de las primeras en verse afectadas en las personas que portan el cambio genético de la EH.

La idea que subyace a este tratamiento es que las células madre neuronales trasplantadas podrían sustituir a las neuronas perdidas en las personas con EH. También podrían liberar factores de apoyo que ayuden a proteger las células cerebrales existentes, reducir la inflamación o mejorar la comunicación dentro de las redes cerebrales.

Un estudio pionero en humanos

Dado que este estudio es la primera vez que se administra hNSC-01 a personas, el objetivo principal no es determinar si este tratamiento funciona, sino si es seguro para las personas con EH.

El estudio de fase 1b/2a tiene previsto inscribir a 21 participantes de entre 18 y 65 años que tengan la EH confirmada genéticamente. Todos los participantes recibirán el tratamiento; no hay grupo de placebo en esta etapa.

Los investigadores aumentarán gradualmente tanto el alcance como la dosis del tratamiento en cuatro grupos (conocidos como cohortes del estudio) en la parte de la fase 1b del ensayo:

• La cohorte A recibirá una dosis baja en un lado del cerebro.
• La cohorte B recibirá una dosis baja en ambos lados del cerebro.
• La cohorte C recibirá una dosis media en ambos lados del cerebro.
• La cohorte D recibirá una dosis alta en ambos lados del cerebro.

Este enfoque escalonado es habitual en los ensayos clínicos de fase temprana y permite a los investigadores identificar posibles problemas de seguridad antes de pasar a dosis más altas o tratar a más personas.

A la fase 1b le sigue una fase 2a para comprobar qué dosis podría ser más segura para las personas tratadas, así como para determinar de forma temprana si el tratamiento puede mejorar los signos y síntomas de la EH.

El estudio se está llevando a cabo en la Universidad de California, Irvine, a través de la Clínica UCI Alpha, con el apoyo del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM). El ensayo está dirigido por la profesora Leslie Thompson, investigadora de la EH desde hace mucho tiempo.

¿Qué medirán los investigadores?

El objetivo principal del ensayo es la seguridad y la tolerabilidad. Los investigadores vigilarán de cerca a los participantes para detectar posibles efectos secundarios relacionados tanto con las células implantadas como con el procedimiento quirúrgico utilizado para introducirlas en el cuerpo estriado: desde reacciones inmunitarias y alteraciones en los análisis de sangre hasta cambios neurológicos y caídas físicas. La seguridad se evaluará estrechamente en las primeras semanas tras la cirugía, con un seguimiento a largo plazo que se prolongará al menos un año.

Aunque el estudio no está diseñado para demostrar la eficacia, los investigadores también buscarán indicios tempranos de los efectos del hNSC-01 en la biología de la EH mediante la recopilación de una amplia gama de mediciones exploratorias.

Estas incluyen medidas de los síntomas motores mediante la Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington (TMS); evaluaciones de la función diaria mediante la Capacidad Funcional Total (TFC); pruebas de pensamiento, como el Mini-Mental State Examination y la lectura de palabras de Stroop; estudios detallados de la estructura cerebral mediante resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET); y mediciones de biomarcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR). Entre estos biomarcadores se encuentran la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un marcador de daño en las células cerebrales, y la proencefalina (PENK), que se cree que refleja de forma más específica la salud de las neuronas del cuerpo estriado que son especialmente vulnerables en la EH.

Aunque estas medidas no proporcionarán pruebas definitivas de que el tratamiento funciona, pueden ayudar a los investigadores a comprender si las células trasplantadas podrían estar influyendo en la progresión de la EH.

¿Por qué es importante?

Los enfoques de sustitución celular y medicina regenerativa se han considerado durante mucho tiempo estrategias prometedoras para la EH, pero también han planteado un reto. A lo largo de los años, los investigadores han explorado diversos enfoques de trasplante, como los injertos de tejido fetal y las células madre fetales. Algunos estudios anteriores sugerían que las células trasplantadas podían sobrevivir en el cerebro con EH, pero los retos técnicos, éticos y prácticos limitaron un desarrollo más amplio.

Los avances en la biología y la fabricación de células madre han renovado el interés por el campo del trasplante para las enfermedades neurodegenerativas. Los enfoques modernos pueden producir productos celulares más estandarizados y están sujetos a rigurosas medidas de control de calidad que no estaban disponibles cuando se pusieron en marcha los estudios de trasplante anteriores. El estudio REGEN4HD forma parte de esta nueva generación de esfuerzos de medicina regenerativa, por lo que cruzamos los dedos para obtener el mejor resultado posible.

Optimismo cauteloso

Por muy emocionante que sea este hito, es importante mantener los pies en el suelo. Muchas terapias experimentales que parecen prometedoras en estudios de laboratorio no acaban convirtiéndose en tratamientos de éxito. Los ensayos en fase inicial están diseñados principalmente para responder a preguntas sobre seguridad, dosificación y viabilidad, no sobre la eficacia de una terapia.

La dosificación del primer participante debe verse quizá como el comienzo de un largo proceso más que como la llegada de un nuevo tratamiento. Los investigadores esperan recopilar los datos principales del estudio para mediados de 2028, pero se seguirá haciendo un seguimiento de los participantes durante varios años más, y se espera que el estudio completo concluya en 2031. Probablemente pasarán varios años antes de que los investigadores tengan datos suficientes para comprender qué tan seguro es el hNSC-01 en personas y si se justifican estudios más amplios.

No obstante, llegar a la fase clínica es un logro muy importante. Cada nueva estrategia terapéutica probada en personas ayuda a ampliar nuestro conocimiento de la EH y acerca al campo a tratamientos eficaces. Por ahora, la comunidad de la EH estará muy atenta mientras los primeros y valientes participantes comienzan este viaje pionero en la terapia con células madre neuronales.

Resumen:

• Se ha dosificado al primer participante en REGEN4HD, un ensayo clínico que prueba una terapia con células madre neuronales llamada hNSC-01 en personas con EH.

• El hNSC-01 consiste en células madre neuronales que se implantan directamente en el cuerpo estriado, una región del cerebro que se ve especialmente afectada en la EH.

• Los investigadores esperan que las células trasplantadas puedan servir de apoyo a las células cerebrales vulnerables, reparar los circuitos cerebrales dañados o, potencialmente, sustituir algunas de las células perdidas durante la progresión de la enfermedad.

• REGEN4HD es un estudio de fase 1b/2a en el que participan 21 personas con EH. Todos los participantes recibirán tratamiento, con dosis que aumentarán gradualmente en cuatro cohortes de estudio en la fase 1b, seguidas de la prueba de la dosis más alta que parezca segura en la fase 2a.

• El objetivo principal del ensayo es determinar si el tratamiento y el procedimiento quirúrgico son seguros y se toleran bien.

• Los investigadores también recopilarán medidas exploratorias, como evaluaciones clínicas, imágenes cerebrales y biomarcadores como NfL y PENK, para buscar signos tempranos de actividad biológica.

• El trasplante celular se ha explorado como posible terapia para la EH durante décadas, pero los avances en la tecnología y fabricación de células madre han renovado el interés por este enfoque de medicina regenerativa.

• Aunque la dosificación del primer participante es un hito importante, el estudio se encuentra todavía en una fase temprana.