SKY-0515 reduce la huntingtina en personas con enfermedad de Huntington en un ensayo actualizado
SKY-0515, un fármaco oral, disminuye de forma segura la huntingtina en personas con EH y también puede reducir la PMS1. Esto podría ofrecer un posible enfoque doble para tratar la EH. El SKY-0515 se está probando ahora en un ensayo más amplio de fase 2/3.
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El 17 de septiembre de 2025, recibimos una actualización alentadora del estudio de fase 1 de Skyhawk Therapeutics, que tiene lugar en Australia. La reciente actualización sugiere que el SKY-0515 puede reducir la proteína huntingtina, así como la PMS1, otra proteína que se cree que también podría impulsar la enfermedad de Huntington (EH). Y lo que es más importante, el fármaco también parece ser seguro y bien tolerado. Ya está en marcha un ensayo más amplio de fase 2/3 denominado FALCON-HD. Veamos lo que hemos aprendido de esta última actualización.
¿Qué es SKY-0515 y cómo funciona?
SKY-0515 es una píldora, que se toma por vía oral, diseñada para cambiar qué proteínas se fabrican en el organismo. El fármaco actúa sobre las moléculas de mensaje, o ARN, que se copian del código del ADN y contienen las instrucciones para fabricar distintos tipos de proteínas. SKY-0515 cambia la forma en que las células procesan los mensajes de ARN.
SKY-0515, como el votoplam de PTC Therapeutics, no es específico para la huntingtina. La píldora se dirige a muchos mensajes diferentes de todo el organismo, pero la huntingtina es uno de los que ataca con bastante fuerza. Como no es específica, también influye en los niveles de otras proteínas del organismo. Dos de las proteínas cuyos niveles cambia el fármaco SKY-0515 son la huntingtina y, quizá por casualidad, la PMS1.
Reducir los niveles de huntingtina es uno de los principales enfoques que las empresas están probando en la clínica para intentar tratar la EH. La idea es que reduciendo los niveles de la forma tóxica y expandida de la proteína que producen las personas que tienen el gen de la EH, podemos atacar la causa principal de la enfermedad. El SKY-0515 es en realidad un fármaco reductor «total» de la huntingtina, lo que significa que reduce tanto la forma expandida como la forma normal de la proteína huntingtina.
Con múltiples enfoques reductores de la huntingtina ahora en ensayos clínicos, la comunidad EH está más cerca que nunca de encontrar terapias que vayan más allá del tratamiento de los síntomas.
El PMS1 también parece ser el objetivo de este fármaco. La PMS1 es una proteína reparadora del ADN que, cuando se reduce, se cree que frena la «expansión somática» de las repeticiones CAG. Éste es el proceso molecular que hace que las repeticiones CAG sean más largas en algunas células del cuerpo con el paso del tiempo. Al reducir la proteína huntingtina tóxica y también ralentizar potencialmente otro de los impulsores de la enfermedad, los científicos de Skyhawk piensan que podrían conseguir un efecto 2 por 1 con este fármaco.
Probando las aguas con SKY-0515
En realidad, este ensayo de Fase 1 se divide en tres partes (A, B y C) y los resultados que conocimos ayer proceden de la parte C del ensayo, que está probando el fármaco en personas con EH. Las partes A y B analizaban el fármaco en personas sanas sin el gen de la EH y ya supimos cómo funcionaba el fármaco en una actualización anterior de Skyhawk. Dicha actualización mostraba que el fármaco parecía seguro y funcionaba como se esperaba para reducir la huntingtina en las personas en las que se probó.
La Parte C de este ensayo probó 2 dosis diferentes del fármaco, una dosis baja (3 mg) y otra alta (9 mg), y también incluyó a personas que recibieron una píldora de azúcar placebo. A continuación, se controla a las personas del ensayo y se realizan todo tipo de mediciones a partir de muestras, como la sangre, para ver lo bien que puede estar funcionando el fármaco. La seguridad es la máxima prioridad en los ensayos de fase 1, pero también se recopilan otros datos para obtener información sobre el diseño de la siguiente ronda de ensayos y ver si el fármaco parece funcionar como se espera.
Como en todos los ensayos de fase 1, el objetivo principal de este ensayo es la seguridad del SKY-0515. Sin embargo, al mismo tiempo, están recopilando datos de muestras de sangre para medir la huntingtina y la PMS1, con el fin de obtener una indicación de si el fármaco está haciendo lo que pretende.
¿Qué hay de nuevo?
En esta última actualización, obtuvimos algunos datos provisionales sobre la Parte C del ensayo – en la que prueban este fármaco en personas con EH. Skyhawk informó de que el fármaco parece ser generalmente seguro a las dosis probadas – ¡una gran noticia! En esta actualización también se informó de que SKY-0515 penetra en el cerebro de forma muy eficaz, un reto crítico para las terapias de la EH.
También supimos que el fármaco parece hacer un buen trabajo a la hora de reducir los niveles de la proteína huntingtina, con datos compartidos hasta el día 84 (12 semanas) del estudio. De hecho, cuanto más fármaco recibían los participantes, mayor era el descenso que Skyhawk podía medir en la sangre. Esta disminución «dependiente de la dosis» es una característica favorable que buscan los investigadores cuando prueban un nuevo fármaco y afinan qué dosis puede funcionar mejor.
¿Por qué es importante?
Los resultados obtenidos hasta ahora sugieren que el SKY-0515 puede reducir la proteína huntingtina en personas con EH en mayor medida de lo que se había observado hasta ahora con una pastilla. Esto es emocionante, porque hasta ahora la mayoría de los enfoques para reducir la huntingtina han requerido inyecciones o infusiones en el líquido cefalorraquídeo, que son mucho menos convenientes y conllevan problemas de seguridad adicionales. Disponer de un fármaco oral que pueda llegar eficazmente al cerebro y reducir la huntingtina hasta este grado es un paso adelante muy alentador.
Otra característica prometedora del SKY-0515 es que hace algo más que reducir la huntingtina. También puede reducir los niveles de PMS1, una proteína implicada en el proceso que alarga las repeticiones CAG en algunas células con el paso del tiempo. Al dirigirse tanto a la huntingtina como a la PMS1 a la vez, el SKY-0515 podría abordar la EH a través de dos mecanismos diferentes de la enfermedad.
El profesor Ed Wild, editor emérito de HDBuzz, que participa en el estudio, lo resumió diciendo:
«Esto es lo que parece el éxito en el punto de tiempo de 3 meses, sentando las bases para un impacto significativo para las personas que viven con EH en todo el mundo – para quienes un tratamiento reductor de la huntingtina administrado por vía oral como SKY-0515 sería verdaderamente transformador.»
Lo que aún no sabemos
Vale la pena señalar que esta actualización de Skyhawk sigue siendo bastante limitada en detalles. Aunque la empresa compartió un gráfico que muestra las reducciones de los niveles de proteína huntingtina por dosis, no proporcionó todos los detalles en los que se basan algunas de las afirmaciones.
El comunicado de prensa más reciente sugiere que SKY-0515 disminuye el PMS1, pero aún no hemos visto estos datos. ¡Sería fantástico si redujera el PMS1 a un nivel significativo! Pero sin los datos, no sabemos si los niveles a los que baja la PMS1 se considerarían significativos. Así que las preguntas siguen siendo ¿Cuánto está bajando la PMS1 con el SKY-0515? ¿Se está reduciendo la PMS1 a un nivel que sería significativo? ¿Es la disminución de PMS1 lo suficientemente significativa como para influir en la expansión somática de la repetición CAG dentro del gen de la huntingtina?
Este tipo de comunicación temprana se denomina a veces «ciencia por comunicado de prensa». La imagen completa, incluidos los resultados más completos de este ensayo, no estará disponible hasta mediados de 2026. Así pues, aunque estos primeros indicios son alentadores, es importante mantener unas expectativas realistas y recordar que todavía hay mucho que desconocemos.
¿Y qué ocurre después?
Después de los 3 primeros meses, las personas del estudio seguirán tomando SKY-0515 en un seguimiento más largo, en el que todos permanecen en tratamiento a una dosis baja o alta hasta un año. Deberíamos conocer los principales resultados de esta parte del ensayo a mediados de 2026.
Al mismo tiempo, ya está en marcha un estudio de fase 2/3 más amplio, denominado FALCON-HD, en 10 centros de Australia y Nueva Zelanda. En este ensayo participarán unas 120 personas con EH en estadio 2 o estadio 3 temprano, según el Sistema Integrado de Estadificación de la EH o HD-ISS, y se probarán diferentes dosis de SKY-0515 para compararlas con placebo. Es importante destacar que este estudio no sólo analizará los efectos más allá de la seguridad y los niveles de huntingtina y PMS1. También verá si el fármaco puede ayudar con síntomas como el movimiento, el pensamiento y la vida diaria, y si influye en cómo cambia la estructura cerebral con la EH.
Los resultados completos del ensayo de fase 1 en curso se esperan para mediados de 2026. Al mismo tiempo, se está llevando a cabo un estudio de fase 2/3 más amplio, denominado FALCON-HD, en el que se comprueba la capacidad del SKY-0515 para dirigirse tanto a la huntingtina como a la PMS1, al tiempo que se miden los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington.
¿Qué significa esto para la comunidad EH?
Para las personas afectadas por la EH, estos resultados son una noticia a la vez esperanzadora y cautelosa. Desde el punto de vista esperanzador, SKY-0515 es el primer tratamiento oral que consigue una disminución tan fuerte de la huntingtina en personas con EH que puede ajustarse cambiando la dosis del fármaco. El SKY-0515 también parece dirigirse al PMS1, abordando potencialmente un posible factor adicional de la EH. Y lo que es más importante, el fármaco parece ser seguro en general.
Al reducir la proteína huntingtina tóxica y también ralentizar potencialmente otro de los motores de la enfermedad, los científicos de Skyhawk piensan que podrían conseguir un efecto 2 por 1 con este fármaco.
Dicho esto, se trata de datos muy iniciales en un pequeño grupo de personas con EH. El ensayo también se centra en la seguridad y en si el fármaco funciona como se espera, pero no en si puede ralentizar, detener o invertir los síntomas de la EH. Harán falta ensayos más amplios y prolongados para saber si el SKY-0515 realmente ralentiza o mejora el curso de la EH.
Aún así, se trata de un gran paso adelante en este campo. Con múltiples enfoques reductores de la huntingtina ahora en ensayos clínicos, la comunidad de la EH está más cerca que nunca de encontrar terapias que vayan más allá del control de los síntomas.
Resumen
SKY-0515 es un fármaco oral que altera el procesamiento del ARN, reduciendo los niveles de huntingtina y potencialmente de PMS1, una proteína reparadora del ADN relacionada con la expansión de las repeticiones CAG en la enfermedad de Huntington (EH).
Los resultados de la fase 1 muestran seguridad y penetración cerebral, con reducciones dependientes de la dosis en la proteína huntingtina, mayores que las conseguidas anteriormente con una terapia oral.
La doble acción sobre la huntingtina y la PMS1 podría proporcionar un efecto terapéutico «dos por uno», abordando tanto la acumulación de proteínas tóxicas como la expansión de las repeticiones CAG, aunque los datos sobre la PMS1 siguen siendo limitados.
Próximos pasos: Los resultados completos de la fase 1 se esperan para mediados de 2026, mientras que el ensayo más amplio de fase 2/3 FALCON-HD ya está en marcha para comprobar los efectos sobre los síntomas, los cambios cerebrales y la progresión general de la enfermedad.
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