Arreglando la receta: reducir una porción de huntingtina
⏱️7 min de lectura | En un artículo reciente, los científicos se centraron en un pequeño fragmento dañino del mensaje de huntingtina (HTT1a) en ratones con EH. Esto redujo los cúmulos de proteína tóxica y retrasó los cambios genéticos, más que al centrarse en HTT de longitud completa.
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Un nuevo estudio muestra que reducir un fragmento dañino del mensaje de huntingtina (Htt1a) es eficaz para reducir los síntomas relacionados con la EH en ratones, más que centrarse en HTT de longitud completa. ¡Esto sugiere que las estrategias centradas en reducir HTT1a pueden ser preferibles!
¿Qué son los transcritos de ARN?
Tu cuerpo funciona siguiendo un flujo simple de información genética. En 1957, Francis Crick describió esto como el proceso fundamental de la biología: el ADN se replica a sí mismo y sirve como plantilla para crear ARN, y el ARN se utiliza después para fabricar proteínas. Los mensajes de ARN, conocidos como transcritos, son moléculas que se usan como instrucciones para fabricar proteínas. Piensa en el ADN como los ingredientes individuales escritos, el ARN como la receta y las proteínas como la comida terminada.
Los científicos están especialmente interesados en el ARN cuando se trata de tratar enfermedades con causas genéticas conocidas. En lugar de intentar eliminar las proteínas dañinas después de que ya se hayan fabricado, puede ser más eficaz evitar que se fabriquen en primer lugar. Esto implica centrarse en las moléculas de ARN antes de que se utilicen para fabricar proteínas.
Esta idea es particularmente importante para la enfermedad de Huntington (EH), ya que los investigadores están explorando formas de centrarse en el ARN que lleva las instrucciones para fabricar huntingtina (HTT), con el objetivo de producir menos proteína tóxica y así mejorar los síntomas.
HTT1a: un fragmento tóxico
La EH está causada por una sección repetida expandida de las letras de ADN C-A-G en el gen HTT. Este gen expandido produce una versión anormal de la proteína HTT, con un segmento extra largo que hace que se pliegue incorrectamente. En lugar de hacer su trabajo normal, la proteína mal plegada se vuelve pegajosa y comienza a agruparse, dañando las neuronas y acelerando los síntomas. Piensa en ello como seguir una receta de tarta de lima donde una instrucción se repite accidentalmente una y otra vez: añadir una cucharadita de sal la hace sabrosa, pero veinte cucharaditas adicionales arruinarán la tarta.
Pero esa no es toda la historia. La mutación genética no solo afecta a la proteína final, sino que también puede interferir con cómo se fabrican las instrucciones del gen (ARN mensajero o ARNm). A veces, las instrucciones se cortan antes de tiempo, lo que produce una versión más corta del mensaje HTT llamada HTT1a. Esto crea una versión diminuta y potencialmente más dañina de la proteína huntingtina. Esta proteína HTT1a más corta se agrupa aún más fácilmente y puede causar aún más toxicidad en las células cerebrales. Imagina que, además de añadir sal repetidamente, tu receta incluye limas enteras (con piel y todo) junto con zumo de lima. ¡En ese momento, toda la tarta es incomible!
Todo esto puede sonar como una receta para el desastre, pero también señala una posible solución. En lugar de intentar arreglar el producto final dañado, los investigadores van directamente a la fuente: el ARNm, la receta en sí.
siRNA: el borrador de la biología
El siRNA, o ARN de interferencia pequeño, es una herramienta que los científicos utilizan para reducir la cantidad de ARNm en una célula. Al centrarse en ARNm específicos y descomponerlos, el siRNA evita eficazmente que se produzcan ciertas proteínas. Si el ARNm es la receta de un plato, el siRNA actúa como un lápiz que borra algunas palabras de ingredientes para que simplemente tengas que omitirlas. Sin todas las cucharadas adicionales de sal y las limas enteras, tu tarta saldrá como estaba previsto (con suerte deliciosa).
Todavía no está claro si centrarse en HTT de longitud completa, HTT1a o ambos mejoraría los resultados de la EH. Actualmente hay múltiples terapias en desarrollo que utilizan estos diferentes métodos: AMT-130 (uniQure), ALN-HTT2 (Alnylam) y V0659 (Vico) se centran tanto en HTT de longitud completa como en HTT1a, mientras que tominersen (Roche), votoplam (Novartis) y SKY-0515 (Skyhawk) probablemente se centran solo en HTT de longitud completa. Tominersen es la única terapia de reducción de HTT que se ha evaluado en un ensayo clínico avanzado (Fase 3); no mostró ningún beneficio, pero esto podría no tener nada que ver con HTT1a.
¿Qué se investigó?
Un estudio publicado el mes pasado explora si los siRNA que se centran en transcritos de HTT de longitud completa o HTT1a pueden mejorar los síntomas en ratones con EH, y si centrarse en uno, el otro o ambos funciona mejor. En un estudio anterior de los mismos investigadores, redujeron los niveles de estos mensajes genéticos alterando genéticamente a los ratones. Sin embargo, usar un fármaco inyectable tiene mayor potencial de adaptación para uso en humanos en el mundo real.
Los investigadores diseñaron dos siRNA: uno que se centra en HTT de longitud completa y otro que se centra en HTT1a. Después de confirmar que estos siRNA funcionan, los inyectaron en los cerebros de ratones con EH. En la investigación de la EH, se utilizan diferentes tipos de ratones con EH según las características que tienen. El que utilizaron en este estudio tiene algunas características de la EH que progresan con el tiempo, como la aparición de agregados de HTT, especialmente en el núcleo de las células cerebrales, y disfunción en cómo las redes de genes se activan y desactivan. Para evaluar la eficacia de este enfoque, los investigadores diseñaron un estudio de intervención y organizaron a los ratones en tres grupos principales:
- Grupo temprano: inyectados en las primeras etapas de la enfermedad (2 meses de edad) y analizados cuando los signos y síntomas empeoraban (6 meses)
- Grupo doble: inyectados en las etapas temprana y media de la enfermedad (2 y 6 meses) y analizados en el pico de síntomas (10 meses)
- Grupo tardío: inyectados en la etapa media de la enfermedad (6 meses) y analizados en el pico de síntomas (10 meses)
Estos grupos se compararon para ver si el tratamiento más temprano, el tratamiento más tardío o la dosificación repetida conducían a mejores resultados.
Destacando el hipocampo
Después de inyectar a cada cohorte de ratones los siRNA diseñados para centrarse en Htt de longitud completa o Htt1a, esperaron varios meses y midieron la cantidad de proteína HTT y HTT1a en diferentes partes del cerebro. En comparación con los ratones no tratados, descubrieron que ambos eran más eficaces en el hipocampo, la parte del cerebro responsable de la emoción y la memoria.
Normalmente no es aquí donde se estudia la patología de la EH; la investigación suele centrarse en el estriado, que controla principalmente el funcionamiento motor y ejecutivo. Aunque los investigadores examinaron el estriado, observaron solo reducciones modestas en HTT y ningún cambio en los niveles de HTT1a. Pero la EH afecta a todo el cerebro, y los científicos a menudo siguen los datos donde los llevan. Como sus hallazgos los llevaron al hipocampo, este se convirtió en el foco del resto del estudio.
Reducir HTT1a es más eficaz, y el momento es clave
Aunque ambos siRNA redujeron la proteína en el hipocampo, centrarse en Htt1a tuvo un beneficio adicional: retrasó la agrupación de proteína HTT. Se formaron menos agregados y, para los ratones del grupo de tratamiento doble, los agregados en el núcleo no aparecieron en absoluto. En general, solo el tratamiento con HTT1a pareció reducir tanto la cantidad como la gravedad de las acumulaciones de proteína tóxica en el hipocampo.
Ambos tratamientos tuvieron un efecto positivo en la actividad génica relacionada con la EH en ratones de las cohortes temprana y doble, aunque el siRNA de Htt1a tuvo un efecto más pronunciado. Sin embargo, el grupo tardío mostró poco beneficio del tratamiento y algunos signos de la enfermedad incluso pueden haber empeorado. En general, los resultados sugieren que este enfoque funciona mejor cuando se administra temprano y parece ser menos eficaz si se inicia más tarde en la progresión de la enfermedad.
¿Por qué es esto importante?
Este estudio muestra que la forma en que las proteínas HTT de longitud completa y HTT1a están involucradas en la formación de agregados de HTT es compleja y puede diferir según el tipo de célula cerebral involucrada (hipocampo frente a estriado). Sin embargo, la mayoría de los beneficios observados en los experimentos que realizaron provienen de reducir HTT1a, lo que debería ser una consideración al diseñar terapias para la EH. En general, esto sugiere que los tratamientos futuros pueden funcionar mejor si reducen tanto HTT como HTT1a, o si están diseñados para centrarse específicamente en HTT1a en humanos.
Resumen
- En la EH, el ARN defectuoso puede producir tanto la proteína huntingtina completa como una versión más corta y más tóxica llamada HTT1a, que contribuye a la toxicidad de HTT y la aparición de síntomas.
- En este estudio, los investigadores desarrollaron tratamientos con siRNA que redujeron los niveles de HTT y HTT1a en cerebros de ratones, redujeron la agrupación de proteína tóxica y mejoraron la actividad génica anormal de la EH.
- Centrarse en HTT1a fue más eficaz que centrarse en HTT de longitud completa.
- En general, los resultados sugieren que reducir HTT1a es importante, y las terapias futuras pueden funcionar mejor centrándose en HTT1a directamente o en HTT y HTT1a juntos.
