Mayo de 2026: este mes en la investigación sobre la enfermedad de Huntington

Mayo ha sido un mes de impulso clínico y profundidad molecular. Los datos a largo plazo del ensayo con votoplam han seguido reforzando la confianza en ese programa, la historia del AMT-130 ha dado un giro internacional significativo y tres artículos de ciencia básica nos han ofrecido nuevas formas de pensar sobre cómo el cerebro gestiona, y gestiona mal, la huntingtina tóxica (HTT). ¡Vamos a profundizar en lo que hemos aprendido este mes!

Temas que unificaron el mes

La proteína huntingtina: no solo un objetivo, sino todo un ecosistema

Tres artículos de este mes han examinado la HTT desde diferentes ángulos. Los datos clínicos del votoplam han mostrado que reducirla puede ralentizar la progresión de la enfermedad. El estudio sobre la ubiquitina ha demostrado que cuando el sistema de limpieza natural del cerebro no puede marcar la HTT para su eliminación, la enfermedad empeora drásticamente. Y el estudio de siRNA ha revelado que dirigirse al fragmento HTT1a, más corto y tóxico, ofrece mejores resultados que dirigirse a la HTT completa. En conjunto, este trabajo sugiere que la forma de la HTT importa, y que la velocidad a la que el cerebro la elimina también es fundamental.

El panorama regulatorio se está remodelando activamente

Mayo nos ha traído dos historias regulatorias que apuntan en direcciones opuestas. El AMT-130 está siguiendo una nueva vía a través de la MHRA del Reino Unido tras una complicada interacción con la FDA, mientras que la solicitud europea de la pridopidina, retirada hace seis meses, ha cerrado discretamente ese capítulo por ahora. Ofrecer información precisa y completa sobre ambos casos es exactamente la razón de ser de HDBuzz.

La EH afecta a más de una persona

Por segundo mes consecutivo, un estudio sobre los cuidados nos ha recordado que el alcance de la EH va más allá de la persona que porta el gen. Un estudio holandés ha preguntado a familias y cuidadores profesionales qué significa realmente un «buen cuidado» y ha descubierto que la respuesta es más compleja de lo que cualquier lista de verificación puede reflejar.

Comprendiendo la biología de la EH

Arreglando la receta: reducir una porción de huntingtina

Un nuevo estudio ha analizado si dirigirse a la HTT completa o al fragmento HTT1a, más corto y tóxico, reduce de forma más eficaz los signos de la enfermedad en ratones con EH. Han descubierto que la HTT1a es el objetivo más importante. Utilizando siRNA (un borrador molecular que impide la fabricación de proteínas específicas), los investigadores inyectaron cualquiera de los dos tratamientos en ratones con EH. Ambos redujeron la proteína en el hipocampo, pero solo el tratamiento para la HTT1a redujo significativamente la acumulación de proteínas tóxicas y corrigió los cambios en la actividad genética relacionados con la enfermedad.

Fundamentalmente, el momento de la intervención ha resultado clave. A los ratones tratados pronto o dos veces les fue significativamente mejor que a los tratados más tarde. Esto refuerza la idea de que las terapias de reducción de HTT diseñadas para dirigirse a la HTT1a, o al menos incluirla, podrían funcionar mejor que las que no lo hacen.

Etiquetar la basura: recambio de huntingtina tóxica

Tus células tienen un equipo de limpieza que marca las proteínas dañadas con una nota adhesiva molecular llamada ubiquitina, señalándolas para su eliminación. Un nuevo estudio ha investigado qué ocurre cuando la HTT tóxica ya no puede ser marcada. La respuesta es que las cosas empeoran considerablemente.

Los ratones que no podían marcar con ubiquitina su HTT tóxica presentaban acumulaciones de proteínas más grandes, más inflamación cerebral y una progresión más rápida de los síntomas motores. La cara positiva y alentadora es que, si potenciar el sistema de la ubiquitina acelera la eliminación de la HTT, esto podría ser una vía terapéutica.

Un fármaco ya aprobado llamado desonida ha mostrado cierta capacidad para promover este marcado, y el estudio apunta a probar si añadir más «etiquetas de basura» a la HTT tóxica podría ralentizar la enfermedad.

Intrusos en el cerebro: lo que revela un modelo porcino sobre las células inmunitarias en la EH

Los modelos de ratón no pueden captar todo lo que ocurre en el cerebro humano. Un nuevo estudio ha recurrido a un modelo de EH en cerdos modificados genéticamente y ha descubierto algo que los ratones no podían decirnos sobre la EH. Los investigadores han hallado que las células T citotóxicas, que son los asesinos entrenados del sistema inmunitario, estaban invadiendo el cerebro y agrupándose cerca de las neuronas.

Normalmente, la barrera hematoencefálica mantiene a estas células fuera. Pero en los cerdos con EH, la microglía (las células inmunitarias residentes del cerebro) estaba liberando una señal llamada CCL8 que actuaba como una invitación, dejando entrar a las células T.

Cuando se modificaron células cerebrales de ratón para producir CCL8, las células T entraron y agravaron la pérdida de neuronas. El bloqueo de la CCL8 revirtió el efecto. Es una vía terapéutica potencial emocionante, aunque se necesita mucho más trabajo para establecer si esto funciona igual en personas.

Actualizaciones de ensayos clínicos

Dos años después: nuevos datos de la extensión a largo plazo de PIVOT-HD para el votoplam

Nuevos datos de PTC Therapeutics ofrecen el primer vistazo de dos años a los participantes en la extensión a largo plazo de PIVOT-HD, el ensayo de fase 2 de votoplam, que es la pastilla de administración diaria que reduce la HTT desviando su mensaje de ARN para su eliminación.

Los participantes en el estadio 2 de la HD-ISS con la dosis de 10 mg mostraron una ralentización del 52 % en la progresión de la enfermedad en la cUHDRS en comparación con una cohorte de historia natural emparejada de ENROLL-HD; la dosis de 5 mg mostró una ralentización del 28 %. Ese patrón dependiente de la dosis es exactamente lo que se esperaría ver. El NfL, un marcador de daño en las células nerviosas, también se mantuvo por debajo del nivel basal a los 24 meses para ambas dosis. Esto es significativo porque el NfL suele aumentar con el tiempo a medida que la EH progresa.

Para los participantes en el estadio 3, el panorama sigue incompleto: PTC solo ha descrito «señales potenciales» y el desglose de las subescalas aún no se ha comunicado. Todavía faltan algunos datos, como los niveles de proteína HTT a los 24 meses, los datos completos del estadio 3 y los resultados de las resonancias magnéticas cerebrales, que se esperan en una reunión científica a finales de este año.

El ensayo de fase 3 INVEST-HD de Novartis ya está reclutando a personas con TFC = 13 y signos motores tempranos.

Un Segundo Camino: uniQure planea solicitar la aprobación regulatoria para AMT-130 en el Reino Unido

El 30 de abril de 2026, uniQure anunció una reunión de presolicitud exitosa con la MHRA del Reino Unido y planes para presentar una solicitud formal de autorización de comercialización en el tercer trimestre de 2026, basada en los datos de tres años de la fase 1/2 que muestran aproximadamente un 75 % de ralentización de la progresión de la enfermedad con la dosis alta.

Esto es importante porque la MHRA opera de forma independiente a la FDA, que a principios de este año solicitó un nuevo ensayo aleatorizado y controlado con placebo antes de que el AMT-130 avanzara en la vía regulatoria. Diferentes agencias pueden llegar, y de hecho llegan, a conclusiones distintas a partir de los mismos datos.

También es notable que el Dr. Vinay Prasad, el director del CBER que más se opuso al AMT-130, dejó la FDA el 30 de abril y su puesto en la agencia está actualmente vacante.

Tanto los datos de cuatro años del AMT-130 como una reunión de tipo B con la FDA sobre el diseño de la fase 3 se esperan para el tercer trimestre de 2026. Estaremos muy atentos.

Solicitud europea de la pridopidina: una retirada discreta

Este mes hemos informado de que Prilenia retiró su solicitud de autorización de comercialización europea para la pridopidina (Nurzigma) el 7 de noviembre de 2025.

En julio de 2025, el comité de expertos de la EMA recomendó denegar la aprobación, al considerar que ni el ensayo principal PROOF-HD ni su análisis de subgrupos demostraban eficacia, y que la pridopidina no cumplía los requisitos para la vía de aprobación condicional. Prilenia solicitó un reexamen, pero luego retiró la solicitud antes de que este concluyera.

Las personas que participan en ensayos en curso o en programas de uso compasivo no se ven afectadas. La comunidad de la EH merece saber cuándo concluyen los procesos regulatorios, en cualquier sentido, y por eso informamos de ello ahora.

Vivir con EH

El gran dilema de los cuidados: cómo es un «buen» cuidado en la enfermedad de Huntington

Un nuevo estudio de los Países Bajos ha reunido a 22 familiares y cuidadores profesionales de tres residencias especializadas en EH para preguntarles: ¿cómo es realmente un buen cuidado? Ambos grupos coincidieron en lo esencial, como un personal cualificado y continuo; estructura y previsibilidad; atención a la nutrición y la deglución; y un cuidado emocional que trate a los residentes como individuos.

Las familias también destacaron lo poco apoyada que suele estar la transición a la atención residencial. El estudio saca a la luz una brecha real: todavía no existe una definición coherente y consensuada de lo que es un cuidado de calidad en la EH, y las etiquetas de «centro especializado» no siempre reflejan la realidad diaria. Las investigaciones futuras deben escuchar directamente a las propias personas que viven con la EH.

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Resumen

• Un estudio de siRNA ha descubierto que dirigirse a la HTT1a reduce la acumulación de proteínas tóxicas y corrige los cambios en la actividad genética de forma más eficaz que dirigirse a la HTT completa, y que el tratamiento temprano funciona mejor.
• Cuando los ratones con EH no podían marcar con ubiquitina la HTT tóxica para su eliminación, la enfermedad progresaba más rápido, lo que sugiere que potenciar el sistema de limpieza natural del cerebro podría ser terapéutico.
• Un modelo de cerdo ha revelado que las células T citotóxicas invaden el cerebro con EH a través de una señal de CCL8 de la microglía; el bloqueo de la CCL8 redujo la entrada de células T y el empeoramiento de la pérdida de neuronas, lo que representa una posible nueva vía terapéutica, aunque todavía en fase inicial.
• Los nuevos datos de 24 meses del votoplam han mostrado una ralentización del 52 % en la progresión de la enfermedad en los participantes en el estadio 2 de la HD-ISS con 10 mg, con el NfL manteniéndose por debajo del nivel basal; INVEST-HD ya está reclutando.
• uniQure tiene previsto solicitar la aprobación de la MHRA del Reino Unido para el AMT-130 en el tercer trimestre de 2026; las discusiones regulatorias en EE. UU. y los datos de cuatro años se esperan también para el tercer trimestre de 2026.
• La solicitud europea de la pridopidina fue retirada en noviembre de 2025 tras la recomendación de la EMA de denegar la aprobación.
• Un estudio holandés ha concluido que un buen cuidado de la EH depende de un personal cualificado, estructura, sintonía emocional y un entorno hogareño, pero faltan estándares coherentes para un cuidado de calidad en la EH.