Skyhawk informa de resultados alentadores a 12 meses para el fármaco oral SKY-0515 contra la enfermedad de Huntington
Tras un año de tratamiento, SKY-0515 sigue reduciendo la huntingtina y muestra tendencias alentadoras en los signos y síntomas de la EH. Un ensayo más amplio está reclutando participantes para determinar si el fármaco realmente ralentiza la progresión de la EH
Precaución: Traducción automática – Posibilidad de errores
Para difundir lo antes posible las noticias sobre la investigación de la EH y las actualizaciones de los ensayos al mayor número de personas posible, este artículo ha sido traducido automáticamente por IA y aún no ha sido revisado por un editor humano. Aunque nos esforzamos por ofrecer información precisa y accesible, las traducciones de la IA pueden contener errores gramaticales, interpretaciones erróneas o frases poco claras.Para obtener la información más fiable, consulta la versión original en inglés o vuelve más tarde para ver la traducción totalmente editada por humanos. Si detectas problemas importantes o si eres hablante nativo de este idioma y te gustaría ayudar a mejorar la precisión de las traducciones, no dudes en ponerte en contacto con nosotros en editors@hdbuzz.net.
Skyhawk Therapeutics ha anunciado mediante comunicado de prensa nuevos datos a 12 meses de su ensayo de Fase 1/2 de SKY-0515, un tratamiento oral experimental para la enfermedad de Huntington (EH). Los últimos resultados amplían en gran medida las tendencias positivas comunicadas previamente en momentos anteriores, proporcionando una garantía adicional de que el fármaco sigue funcionando según lo previsto, siendo en general seguro y bien tolerado.
Aunque estos hallazgos son alentadores, proceden de un estudio de fase temprana relativamente pequeño. El ensayo de Fase 2/3 FALCON-HD, más amplio, ya está en marcha y será clave para determinar si SKY-0515 puede realmente ralentizar la progresión de la enfermedad en personas con EH. Veamos qué nos dice esta última actualización y qué sigue para este fármaco.
Un enfoque diferente para reducir la huntingtina
SKY-0515 es un fármaco reductor de huntingtina que se puede tomar como una pastilla diaria. Esto es emocionante para la comunidad de la EH, ya que es un enfoque mucho menos exigente para los participantes en el ensayo en comparación con muchos otros fármacos reductores de huntingtina que necesitan administrarse mediante cirugía cerebral o inyecciones en el líquido espinal.
SKY-0515 funciona modificando cómo se procesan las moléculas de mensaje genético, llamadas ARN, dentro de las células. Básicamente, funcionan indicando a la célula que deje de producir la proteína añadiendo una señal de stop molecular. Este proceso se llama splicing porque «empalma» esta señal de stop, por lo que los fármacos que funcionan así se denominan «moduladores de splicing». Este es el mismo tipo de fármaco que votoplam, la terapia que está probando Novartis en el ensayo clínico de Fase 3 INVEST-HD.
Tanto SKY-0515 como votoplam tienen como objetivo reducir los niveles de la forma expandida de huntingtina, la versión dañina de la proteína producida por el gen de la EH. Sin embargo, de hecho reducen tanto las formas normales como expandidas de huntingtina, por lo que se denominan fármacos reductores de huntingtina «total».
También se informa de que SKY-0515 reduce un segundo objetivo llamado PMS1, que está implicado en el proceso de expansión somática. Este es el fenómeno que causa el crecimiento gradual de las repeticiones CAG en algunos tipos de células vulnerables a lo largo de la vida de alguien con EH. Este posible enfoque dos en uno es un ángulo nuevo y emocionante en el concurrido campo de los fármacos reductores de huntingtina actualmente en la clínica; más sobre esto más adelante.
Un ensayo de Fase 1/2 para probar SKY-0515
El estudio de Fase 1/2 de SKY-0515 se diseñó para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efectos biológicos del fármaco tanto en voluntarios sanos como en personas con enfermedad de Huntington. Los últimos resultados proceden de la Parte C, la porción del estudio que involucra a personas con EH en fase temprana.
En la fase inicial de 84 días controlada con placebo, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir SKY-0515 o placebo. Tras este periodo, los participantes entraron en un estudio de extensión ciego en el que todos los participantes recibieron tratamiento activo a una dosis más baja o más alta. Los nuevos datos reflejan hasta 12 meses de tratamiento e incluyen participantes adicionales que inicialmente recibieron placebo antes de cambiar a SKY-0515. Es importante destacar que estos datos se comparan con un estudio de historia natural que sigue a personas con EH a medida que progresan y envejecen de forma natural, no a personas que toman una pastilla de placebo.
Este posible enfoque dos en uno es un ángulo nuevo y emocionante en el concurrido campo de los fármacos reductores de huntingtina actualmente en la clínica
Los investigadores han estado siguiendo una serie de medidas a lo largo del estudio, incluidos los niveles de proteína huntingtina expandida, PMS1 (esa proteína vinculada a la expansión somática de repeticiones CAG) y medidas clínicas como la Escala Compuesta Unificada de Valoración de la Enfermedad de Huntington (cUHDRS). Si bien la seguridad sigue siendo un objetivo importante de los ensayos clínicos en fase temprana, estos datos a más largo plazo pueden proporcionar información valiosa sobre si un fármaco puede estar funcionando según lo previsto y si las tendencias clínicas alentadoras se mantienen a lo largo del tiempo.
Entonces, ¿qué nos dice esta última actualización con datos a 12 meses?
La reducción de huntingtina se mantiene fuerte
El comunicado de prensa más reciente sugiere que los datos a 12 meses muestran que SKY-0515 continúa reduciendo los niveles de proteína huntingtina expandida en sangre. Los participantes que recibieron la dosis más alta tuvieron reducciones de ~69 % de huntingtina expandida después de un año de tratamiento. Esto es esencialmente igual a las reducciones comunicadas previamente en momentos anteriores, lo que sugiere que el efecto es duradero a lo largo del tiempo.
La compañía también informó de reducciones en el ARN mensajero de PMS1 de hasta el 26 %. En conjunto, estos resultados indican que el fármaco sigue funcionando según lo previsto, reduciendo ambos objetivos previstos durante el primer año de tratamiento.
Las puntuaciones clínicas siguen siendo alentadoras
Quizás los datos más observados de cerca se refieren a cUHDRS, una puntuación clínica que combina resultados de muchas evaluaciones diferentes de movimiento, pensamiento y funcionales en una única métrica comúnmente utilizada en la investigación clínica de la EH.
Según el último comunicado de prensa de Skyhawk, los participantes que recibieron SKY-0515 mostraron pequeñas mejoras respecto a sus puntuaciones cUHDRS basales a lo largo del estudio, con cambios promedio que oscilaron entre +0,31 y +0,38 puntos entre los tres y los doce meses.
La compañía comparó estos resultados con un conjunto de datos comparador externo basado en participantes de los estudios observacionales Enroll-HD y TRACK-HD. Esto les permite comparar cuánto se esperaría que las personas con EH progresaran en la escala cUHDRS en el mismo periodo de tiempo. Esos datos sugirieron que se esperaría que personas similares disminuyeran aproximadamente 0,92 puntos durante doce meses.
Es importante destacar que el panorama general a los doce meses se ve muy similar a lo que se observó a los nueve meses. En lugar de desvanecerse con el tiempo, la señal parece ampliamente consistente, con los participantes tratados manteniendo la separación del declive esperado de la historia natural.
La compañía también informó de tendencias favorables en los cuatro componentes que contribuyen a cUHDRS: función motora, funcionamiento diario, velocidad de procesamiento y rendimiento cognitivo.
Alentador, pero aún no definitivo
Por muy positivos que parezcan estos hallazgos, existen limitaciones importantes. El estudio sigue siendo relativamente pequeño, involucrando solo unas pocas docenas de participantes. Las comparaciones clínicas se están haciendo con conjuntos de datos de historia natural externos en lugar de con un gran grupo de placebo concurrente seguido durante un año completo. Esto significa que los resultados aún no pueden decirnos de forma definitiva si SKY-0515 ralentiza la progresión de la EH.
En lugar de desvanecerse con el tiempo, la señal parece ampliamente consistente, con los participantes tratados manteniendo la separación del declive esperado de la historia natural
Sin embargo, los hallazgos se suman a un patrón creciente que emerge en varios programas de reducción de huntingtina. Actualizaciones recientes tanto del programa votoplam de Novartis como de la terapia génica AMT-130 de uniQure también han informado de tendencias alentadoras en cUHDRS. Si bien cada programa utiliza una tecnología diferente y cada conjunto de datos tiene advertencias importantes, ver señales similares emerger en múltiples enfoques de reducción de huntingtina es alentador para el campo y sugiere que podríamos estar en el camino correcto.
La consistencia no prueba que la reducción de huntingtina sea responsable de los efectos comunicados. Pero sí aumenta la confianza en que estas señales merecen ser seguidas con pruebas rigurosas en estudios más amplios. En última instancia, solo los ensayos de Fase 3 bien dimensionados con mayor número de participantes seguidos durante periodos más largos podrán determinar si estos aparentes beneficios se traducen en una ralentización genuina de la progresión de la enfermedad. De forma crítica, ahora tenemos evidencia en múltiples ensayos de que la reducción de huntingtina parece ser en gran medida segura con las dosis probadas en estos últimos ensayos.
La cuestión de PMS1
Un aspecto intrigante de SKY-0515 es su efecto sobre PMS1. Durante los últimos años, la evidencia creciente ha sugerido que la expansión somática podría estar desempeñando un papel clave en el impulso de la EH. PMS1 es una de varias proteínas de reparación del ADN implicadas en este proceso. Al reducir los niveles de PMS1, SKY-0515 podría potencialmente influir en un segundo mecanismo de la enfermedad más allá de la producción de huntingtina en sí.
Sin embargo, queda una advertencia importante: actualmente no tenemos evidencia directa de que las reducciones en PMS1 comunicadas por SKY-0515 estén realmente ralentizando la expansión somática en los cerebros de las personas con EH, donde esperaríamos ver que esto suceda para impactar potencialmente de forma significativa la patología impulsada por este proceso.
De forma crítica, ahora tenemos evidencia en múltiples ensayos de que la reducción de huntingtina parece ser en gran medida segura con las dosis probadas en estos últimos ensayos
Pero no tener estos datos no es sorprendente. Medir la expansión somática en personas vivas es extremadamente desafiante, particularmente en el cerebro, donde se cree que el proceso es más relevante. Como resultado, la reducción de PMS1 por SKY-0515 actualmente probablemente debería verse como un efecto biológico interesante y potencialmente importante en lugar de un mecanismo modificador de la enfermedad probado.
Una de las preguntas clave para el campo será cómo los investigadores intentan medir y validar este aspecto de la actividad del fármaco en estudios futuros. Nuevos biomarcadores capaces de rastrear la expansión somática pueden eventualmente ayudar a responder si dirigirse a PMS1 contribuye de forma significativa al beneficio clínico.
Mirando hacia el futuro
Junto con la actualización de Fase 1/2, Skyhawk anunció que la porción australiana y neozelandesa de su programa fundamental FALCON-HD completó el reclutamiento seis meses antes de lo previsto, reclutando 144 participantes. ¡¡Increíble!! El estudio global FALCON-HD también se ha expandido a ocho países y tiene como objetivo reclutar aproximadamente 400 participantes. En total, los estudios de Skyhawk han reclutado ahora más de 175 personas con EH.
Por ahora, el comunicado de prensa que transmite los nuevos datos a 12 meses refuerza en gran medida la historia que surgió en análisis anteriores: SKY-0515 continúa reduciendo la huntingtina, continúa reduciendo PMS1 y continúa mostrando tendencias clínicas alentadoras que se han mantenido estables durante un año de tratamiento. Grandes noticias para la comunidad de la EH.
Si esas tendencias representan una verdadera ralentización de la progresión de la EH mediante la reducción de huntingtina y/o el impacto en la expansión somática sigue siendo la pregunta crítica que el ensayo FALCON-HD en curso está diseñado para responder.
Resumen
- Los nuevos datos a 12 meses del ensayo de Fase 1/2 de Skyhawk muestran que SKY-0515 continúa reduciendo los niveles de huntingtina expandida en ~69 %, con efectos que se mantienen estables durante un año de tratamiento y sin nuevas preocupaciones importantes de seguridad comunicadas.
- SKY-0515 es un «modulador de splicing» oral que reduce tanto la huntingtina como PMS1, una proteína de reparación del ADN vinculada a la expansión somática de repeticiones CAG, ofreciendo un enfoque potencial de dos frentes para ralentizar la EH.
- Los participantes tratados con SKY-0515 mostraron tendencias alentadoras en la escala clínica cUHDRS, manteniendo pequeñas mejoras respecto al valor basal y superando el declive esperado de la historia natural durante 12 meses.
- Aunque prometedores, estos resultados proceden de un estudio pequeño de fase temprana y se basan en comparaciones con conjuntos de datos de historia natural externos en lugar de un gran grupo de placebo a largo plazo, por lo que aún no pueden probar de forma definitiva que el fármaco ralentiza la progresión de la EH.
- Los hallazgos se suman a un cuerpo creciente de evidencia de múltiples programas de reducción de huntingtina que sugiere que la reducción de huntingtina se puede lograr de forma segura y puede estar asociada con tendencias clínicas favorables.
- El ensayo de Fase 2/3 FALCON-HD en curso, que ahora está reclutando a nivel global, será crítico para determinar si el tratamiento de SKY-0515 se traduce en una ralentización significativa de la progresión de la enfermedad en personas con EH.
