Tomando un atajo: nuevas rutas para las terapias de reducción de la huntingtina

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de Washington y el University College de Londres explora diferentes formas de reducir la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH en la enfermedad de Huntington (EH). Sus hallazgos sugieren que no todas las formas de huntingtina dañina son igual de perjudiciales en los modelos de EH, y que centrarse en el peor de los culpables podría dar lugar a nuevos enfoques terapéuticos.

Un gen híbrido con un objetivo integrado

La EH está causada por un tramo extra largo de las letras de ADN «CAG» dentro del gen de la huntingtina (HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15), lo que hace que las células produzcan una forma expandida de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Con el tiempo, esta proteína extendida puede plegarse mal, interferir en las actividades normales de la célula y formar grupos pegajosos dentro de las células cerebrales.

Para combatir esto, muchas terapiasterapias tratamientos experimentales para la EH pretenden reducir los niveles de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Pero los investigadores se preguntan cada vez más si algunas formas de la proteína son más dañinas que otras, y si centrarse en esas formas específicas podría ser más beneficioso.

Para abordar esta cuestión, un equipo de científicos del Reino Unido y EE. UU. dirigido por los doctores Gillian Bates y Jeff Carroll trabajó con un modelo de ratón de la EH diseñado especialmente. En este ratón, se sustituyó un pequeño tramo del gen de la huntingtina normal del ratón por una versión humana que portaba la expansión de repetición CAG muy larga que causa síntomas similares a los de la EH en este ratón.

Imagina que es como cambiar unas cuantas páginas clave de un manual de instrucciones por páginas de una edición diferente. El resultado es un gen híbrido —o «quimérico»— que se comporta más como la versión humana.

Este ingenioso diseño dio a los investigadores una ventaja única: creó un «asidero» genético que les permitió dirigirse solo a la huntingtina expandida, dejando intacta la versión normal.

Cuando los mensajes se cortan: el auge de la HTT1a

Los genes no producen proteínas directamente: primero crean mensajes de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. que se editan cuidadosamente antes de ser utilizados. Estos mensajes contienen exonesExones Una pequeña parte de nuestro ADN que se utiliza directamente para indicarle a la célula cómo hacer las proteínas, que representan las instrucciones reales, e intrones, secciones que normalmente se eliminan antes de fabricar las proteínas. Pero en la EH, este proceso puede fallar.

Piensa que es como enviar un correo electrónico largo pero pulsar accidentalmente «enviar» a mitad de camino. El mensaje incompleto puede ser confuso o algo peor.

La repetición expandida de CAG que causa la EH se encuentra al principio del gen de la huntingtina. A veces, el mensaje de la huntingtina se corta antes de tiempo, produciendo fragmentos más pequeños. Un producto acortado que ha atraído cada vez más atención se llama HTT1a.

Algunos estudios sugieren que este fragmento de proteína acortado puede ser especialmente dañino: es más propenso a colarse en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) de las células, a agruparse y a alterar la actividad normal de los genes.

Dos formas de reducir la huntingtina

El equipo comparó dos estrategias de tratamiento diferentes en los ratones con EH utilizando oligonucleótidos antisentido (ASO), que son pequeñas moléculas similares al ADN que se unen a los mensajes de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. y provocan su destrucción.

Un enfoque redujo toda la huntingtina, tanto la sana como la expandida. El otro fue más preciso y utilizó un ASO diseñado para reconocer el tramo específico humano que flanquea el fragmento HTT1a que se había insertado en el gen de la EH en este modelo de ratón. Al centrarse específicamente en esta secuencia «humanizada», el tratamiento se dirigió selectivamente al mensaje de la huntingtina dañina respetando la versión normal del ratón y, al mismo tiempo, bloqueó la producción del fragmento HTT1a.

Mismo objetivo, diferente resultado

Ambos enfoques redujeron los niveles de huntingtina expandida, pero ahí terminaron las similitudes.

Sorprendentemente, en este modelo de ratón, reducir toda la huntingtina no tuvo un gran impacto. Los grupos de proteínas tóxicas permanecieron y la actividad genética en las células cerebrales siguió alterada.

Por el contrario, el enfoque selectivo tuvo un efecto mucho más espectacular. Redujo la HTT1a, eliminó los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de proteínas y restauró la actividad genética hacia niveles normales. Incluso cuando se redujo la huntingtina de longitud completa, los problemas relacionados con la enfermedad persistieron a menos que también se redujera la HTT1a.

Esto sugiere que simplemente reducir la huntingtina puede no ser suficiente; también puede importar a qué formas te dirijas. Los hallazgos se suman a la creciente evidencia de que el fragmento HTT1a podría desempeñar un papel desmesurado en el desarrollo de la EH.

Un cambio de estrategia

Muchas terapiasterapias tratamientos actuales para la EH pretenden reducir la huntingtina de forma generalizada. Pero este estudio sugiere que podría ser posible un enfoque más refinado, uno que se dirija al gen expandido y bloquee la producción de sus formas más tóxicas.

Aún queda trabajo por hacer antes de que esto pueda aplicarse en personas. Pero al centrarse en lo que podrían ser los factores clave del daño, esta investigación ofrece una nueva vía potencial hacia los tratamientos.

Si este mensaje te suena parecido a otro artículo reciente de HDBuzz, es porque los dos estudios son piezas del mismo rompecabezas. Aquel estudio demostró que centrarse en la HTT1a puede ser especialmente beneficioso en algunos modelos; este muestra que dejar atrás la HTT1a podría limitar los beneficios de las terapiasterapias tratamientos de reducción de la huntingtina. Juntos, refuerzan el argumento de que la HTT1a merece una atención seria.

Aún quedan preguntas importantes

Por muy prometedores que sean estos hallazgos, todavía hay algunas advertencias importantes. Los ratones de este estudio nacen con más de 100 CAG en cada célula que porta el gen de la EH diseñado, mientras que la mayoría de las personas con EH de inicio en la edad adulta heredan alrededor de 40-50. En las personas, las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. pueden crecer a lo largo de décadas mediante la expansión somática, especialmente en las células cerebrales vulnerables, creando un mosaico de diferentes longitudes de repetición. Estos ratones esencialmente comienzan la vida con repeticiones muy largas que algunas células humanas solo pueden alcanzar mucho más tarde. Esto los hace útiles para estudiar las repeticiones CAGRepeticiones CAG El tramo de ADN, al principio del gen de la EH, que contiene una numerosa repetición de la secuencia CAG aparecerá en personas que desarrollarán EH. largas, pero puede acelerar o exagerar procesos como la producción de HTT1a en comparación con la EH en personas.

Otra cuestión rodea a los tratamientos. El tratamiento más eficaz se dirigió selectivamente al gen expandido y redujo el fragmento tóxico HTT1a, lo que dificulta distinguir qué factor impulsó realmente el beneficio. ¿Fue la precisión de dirigirse solo a la huntingtina expandida o la capacidad de bloquear la HTT1a? Los experimentos futuros tendrán que separar estos efectos de forma más clara, por ejemplo, comparando la reducción selectiva de alelos de la huntingtina de longitud completa con enfoques que también reduzcan la HTT1a.

También existe un reto práctico para trasladar esta estrategia a las personas. El enfoque utilizado aquí se basa en una diferencia genética diseñada en el ratón, lo que significa que fármacos similares dirigidos al exón 1 o al intrón 1 en humanos probablemente reducirían tanto la huntingtina sana como la dañina. Eso plantea una pregunta importante para este campo: ¿es mejor dirigirse con precisión solo al gen expandido pero dejar intacta la HTT1a, o reducir la huntingtina de forma generalizada si eso significa acabar con este fragmento especialmente tóxico? Responder a esa pregunta será clave para diseñar la próxima generación de terapiasterapias tratamientos para la EH.

Resumen

• Los investigadores compararon dos estrategias de reducción de la huntingtina en un modelo de ratón de la EH para preguntarse si las formas de huntingtina que se reducen importan tanto como la cantidad de huntingtina que se reduce.
• La reducción generalizada de la huntingtina tanto normal como expandida tuvo sorprendentemente poco efecto sobre los grupos de proteínas o la actividad genética alterada cuando la forma acortada HTT1a permaneció en los ratones que modelan la EH.
• Un enfoque más selectivo que se dirigió a la huntingtina expandida y bloqueó la producción de HTT1a redujo los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de proteínas y devolvió la actividad genética a la normalidad en estos ratones.
• Los resultados refuerzan el argumento a favor de la HTT1a como un objetivo terapéutico importante, pero dejan una pregunta clave sin resolver: ¿se deben los beneficios a la reducción selectiva de la huntingtina expandida, a la eliminación de la HTT1a o a ambas cosas?