Mirando hacia atrás y avanzando: preguntas y lecciones cuatro semanas después de las decepcionantes noticias de Roche

Hace cuatro semanas, Roche anunció a través de un comunicado a la comunidad que ponía fin tanto a su programa con tominersen como al desarrollo del RG6496, que se dirige selectivamente a la huntingtina expandida. Como es lógico, fue un momento difícil para la comunidad de la enfermedad de Huntington (EH). Miles de personas contribuyeron a estos estudios con la esperanza de que estos ensayos nos trajeran el primer tratamiento modificador de la enfermedad para la EH. Y aunque estamos más cerca, parece que estos fármacos no serán los que nos hagan cruzar la línea de meta.

Una pregunta que mucha gente podría hacerse es: ¿significa esto que la reducción de la huntingtina no funciona? Lo cierto es que todavía no tenemos una respuesta concluyente. Lo que sí sabemos es que estos estudios han enseñado a los investigadores muchísimo sobre la biología de la EH, la administración de fármacos, los biomarcadores y los retos que supone cambiar el curso de esta complicada enfermedad. Esas lecciones no desaparecerán porque estos programas hayan terminado, sino que darán forma a las terapiasterapias tratamientos de reducción de la huntingtina que vendrán después. Entonces, ¿qué hemos aprendido de estas noticias decepcionantes, qué preguntas quedan pendientes y hacia dónde se dirige el sector a partir de ahora?

La reducción de la huntingtina en sí no parece ser un problema

Una de las mayores preocupaciones cuando las terapiasterapias tratamientos de reducción de la huntingtina entraron por primera vez en ensayos clínicos era si reducir la huntingtina sería seguro. La huntingtina es una proteína esencial, lo que significa que los animales que carecen por completo de ella no sobreviven más allá de la fase de desarrollo embrionario, y la proteína sigue realizando muchas funciones importantes a lo largo de la vida. Como es lógico, a muchos investigadores les preocupaba que reducir la huntingtina pudiera causar efectos secundarios graves.

La noticia tranquilizadora es que este temor se ha vuelto mucho menos prominente en la última década. A través de múltiples programas clínicos, incluidos los estudios de tominersen de Roche, cientos de personas han recibido terapiasterapias tratamientos que reducen los niveles de huntingtina. Aunque cada fármaco tiene su propio perfil de seguridad y efectos secundarios, ahora hay pocas pruebas de que la reducción parcial de la propia huntingtina sea intrínsecamente insegura en adultos con EH.

Eso representa un progreso real para este campo de investigación. El reto ahora parece ser algo mucho más difícil: reducir la huntingtina lo suficiente, en los lugares adecuados y en el momento oportuno, para frenar la enfermedad de forma significativa.

¿Si la huntingtina disminuyó en el último ensayo con tominersen, por qué no mejoraron los síntomas?

Esta es quizás la mayor pregunta sin respuesta. Roche informó en su comunicado a la comunidad que el tominersen redujo la huntingtina y los niveles de cadena ligera de neurofilamentos (NfL), una proteína que se libera cuando las células nerviosas se dañan y que es un indicador general de la salud cerebral. Sin embargo, a pesar de estas señales biológicas alentadoras, Roche ha informado de que el ensayo no mostró una mejora convincente de los signos y síntomas de la EH.

A primera vista, esto parece contradictorio. Si los biomarcadores mejoran, ¿no deberíamos esperar que los signos clínicos también lo hagan? En teoría, sí. Pero los investigadores han aprendido de otras enfermedades neurológicas, incluida la ELA, que los cambios en los biomarcadores pueden producirse meses o incluso años antes de que los cambios en los síntomas sean detectables.

De hecho, un buen ejemplo proviene del fármaco para la ELA, tofersen. El tratamiento redujo los biomarcadores mucho antes de que las diferencias en la progresión clínica fueran evidentes. Del mismo modo, los datos de seguimiento a más largo plazo del programa AMT-130 de uniQure han sugerido que la separación entre los participantes tratados y la progresión esperada de la enfermedad puede hacerse más evidente a lo largo de varios años, en lugar de durante el primer año después del tratamiento.

Varios otros programas para la EH también han notificado señales biológicas o clínicas tempranas alentadoras en periodos de seguimiento relativamente cortos. Si esas señales persisten y si acaban traduciéndose en mejoras significativas y duraderas para las personas con EH, sigue siendo una de las mayores incógnitas a las que se enfrenta este campo.

Una posible lección aquí es que, aunque los biomarcadores importan, ningún biomarcadorbiomarcador un ensayo de cualquier tipo, incluyendo análisis de sangre, ensayos de capacidad intelectual o escáner cerebral, que permite medir o predecir la progresión de una enfermedad como la EH. Los biomarcadores pueden hacer más fiables y rápidos los ensayos clínicos de nuevos fármacos. por sí solo puede contar toda la historia. Los investigadores suelen basarse en múltiples pruebas conjuntas para llegar a una conclusión. En este caso, biomarcadores moleculares como la huntingtina y la NfL, imágenes cerebrales, medidas del volumen cerebral, escalas clínicas como la cUHDRS y la TFC, y el seguimiento a más largo plazo. Juntos, proporcionan una imagen mucho más completa que cualquier medición individual por separado.

¿Llegó el fármaco a las partes del cerebro que más importan?

Otra pregunta pendiente de la última actualización de Roche es si el tominersen llegó a suficientes regiones cerebrales de las más afectadas por la EH. El tominersen se administra en el líquido cefalorraquídeo (LCRLCR Un líquido transparente producido por el cerebro, que envuelve y rellena el cerebro y la espina dorsal.), el líquido que baña el cerebro, mediante una punción lumbar. Desde allí, se propaga por el sistema nervioso central, pero no necesariamente de forma uniforme.

Algunas regiones cerebrales pueden recibir una mayor exposición al fármaco que otras. El estriado, la región cerebral profunda más afectada al principio de la EH, es particularmente difícil de alcanzar con fármacos administrados de esta manera. Por tanto, es posible que la huntingtina se redujera sustancialmente en algunas partes del cerebro, pero de forma menos eficaz en otras.

Esta idea podría ayudar a explicar algunos de los hallazgos de los biomarcadores. Si los niveles de NfL se ven influidos por lesiones que ocurren en muchas regiones cerebrales, las reducciones de NfL podrían reflejar en parte cambios fuera del estriado, como en la corteza externa o la médula espinal, en lugar de indicar una protección equivalente de las neuronas más vulnerables en la EH. Por el momento, simplemente no lo sabemos.

Los estudios que podrían ayudar a responder a esta pregunta provienen del trabajo dirigido por el Dr. Blair Leavitt y sus colegas, quienes analizaron el tejido cerebral de un participante en un estudio anterior de tominersen que había fallecido. Estos raros análisis post-mortem son increíblemente valiosos y pueden proporcionar información crítica sobre el lugar exacto al que llegó el fármaco dentro del cerebro humano.

¿Estamos reduciendo la forma correcta de huntingtina?

Otra pregunta ha cobrado cada vez más protagonismo en los últimos años. En realidad, hay muchos tipos diferentes de huntingtina, y es posible que no todos contribuyan por igual a los efectos tóxicos que vemos en la EH.

Algunas terapiasterapias tratamientos reducen tanto la forma normal como la expandida de la huntingtina. Otras pretenden reducir selectivamente solo la versión expandida, causante de la enfermedad. Los investigadores también están cada vez más interesados en saber si determinados fragmentos, como la proteína corta HTT1a, pueden ser más tóxicos y, por tanto, un mejor objetivo para los fármacos que reducen la huntingtina. Aunque estamos aprendiendo más sobre estas diferentes variantes de la huntingtina en modelos de laboratorio de la EH, como ratones y células en placa, su contribución en la enfermedad humana sigue siendo una cuestión científica abierta.

La decisión de Roche de poner fin al desarrollo tanto del tominersen como de su fármaco RG6496, que se dirige específicamente a la copia expandida de la huntingtina, también deja incertidumbre en torno a los enfoques selectivos para la expansión. Del mismo modo, ha habido pocas actualizaciones públicas recientes de otras empresas que persiguen terapiasterapias tratamientos selectivas para la huntingtina expandida, como Wave Life Sciences y Vico Therapeutics. Eso no significa necesariamente que estos enfoques no vayan a tener éxito, pero pone de manifiesto que reducir selectivamente la huntingtina expandida sigue siendo un reto técnico.

Todavía no hemos visto la imagen completa

El anuncio de Roche respondió a la pregunta más importante, si los programas continuarían, pero dejó muchas preguntas científicas sin respuesta, ya que no se proporcionaron datos. Todavía no hemos visto conjuntos de datos clínicos detallados, análisis completos de biomarcadores o resultados de imágenes cerebrales de ninguno de los dos ensayos. Aún no sabemos exactamente cuánto se redujo la huntingtina, cuánto mejoró la NfL, cómo variaron las respuestas entre los participantes o si ciertos subgrupos se beneficiaron más que otros. Tampoco hemos visto análisis detallados de resonancia magnéticaResonancia magnética Técnica que utiliza campos magnéticos potentes para producir imágenes detalladas del cerebro humano y animal., que podrían proporcionar pistas importantes sobre cómo respondió el cerebro durante el tratamiento.

Estos datos serán esenciales para comprender qué ocurrió y para diseñar la próxima generación de estudios. Los llamados ensayos clínicos negativos suelen convertirse en algunos de los conjuntos de datos más informativos en el desarrollo de fármacos.

La reducción de la huntingtina es algo que va más allá de una sola empresa

Aunque estos dos programas de Roche han terminado, la reducción de la huntingtina sigue siendo una de las áreas terapéuticas más activas en la investigación de la EH. ¡Y con razón! Los datos de varias empresas parecen sugerir que podríamos ser capaces de mejorar los signos y síntomas de la progresión de la EH con la reducción de la huntingtina. La clave está en acertar con la ubicación, el momento, la dosis y el método de administración. Con ese fin, el panorama clínico actual es notablemente diverso. Diferentes empresas están probando oligonucleótidos antisentido (ASO), terapiasterapias tratamientos génicas administradas por virus, medicamentos dirigidos al ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., fármacos modificadores del empalmeempalme el proceso de cortar los mensajes de ARN, eliminando las regiones no codificantes y uniendo las regiones codificantes. y enfoques de administración totalmente nuevos.

Algunos reducen toda la huntingtina, mientras que otros pretenden dirigirse solo a la forma expandida. Algunos se administran mediante inyecciones espinales repetidas, otros mediante cirugía cerebral y otros pueden tomarse por vía oral. Algunos afectan solo al sistema nervioso central, otros a una región cerebral específica y otros a todo el cuerpo. Cada programa está probando una hipótesis científica ligeramente diferente.

¡Y eso es solo la línea de investigación de reducción de la huntingtina! Hay otras ideas y datos preclínicos que avanzan hacia la clínica y que se dirigen a diferentes aspectos de la EH, como la expansión somática. Esa diversidad es importante si queremos tener éxito a largo plazo. El desarrollo de fármacos rara vez es una línea recta. Todos los campos que han desarrollado fármacos innovadores con éxito, desde los medicamentos para reducir el colesterol hasta los tratamientos para la fibrosis quística, han experimentado ensayos decepcionantes antes de lograr avances posteriores. El campo de la EH ha evitado sabiamente poner todas sus esperanzas en un único enfoque. Mantener múltiples «tiros a puerta» sigue siendo una de nuestras mayores fortalezas.

Barreras para los medicamentos contra la EH

La noticia de Roche también nos recuerda un reto más amplio. Muchas de las terapiasterapias tratamientos génicas actuales son científicamente extraordinarias, pero también se encuentran entre los medicamentos técnicamente más exigentes. Las punciones lumbares repetidas, la neurocirugía y los centros de tratamiento altamente especializados acabarán limitando el acceso de muchas personas en todo el mundo.

La EH es una enfermedad global. En última instancia, este campo necesita terapiasterapias tratamientos que no solo funcionen, sino que también puedan llegar a todos los que las necesiten. Eso significa seguir buscando una amplia gama de enfoques, incluyendo moléculas pequeñas, terapiasterapias tratamientos de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas ‘mensajeras’ que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., terapiasterapias tratamientos génicas y estrategias totalmente nuevas, en lugar de depender de una sola tecnología.

Un capítulo termina, otro comienza

El anuncio de Roche es, lógicamente, decepcionante. Pero no cierra el libro sobre la reducción de la huntingtina. Al contrario, marca el final de un capítulo importante y el comienzo del siguiente.

El sector sabe ahora que la huntingtina puede reducirse en personas con EH, que hacerlo parece ampliamente factible y que se pueden lograr cambios significativos en los biomarcadores. Las preguntas que quedan ayudarán a la próxima generación de fármacos reductores de la huntingtina a acercarnos a un fármaco modificador de la enfermedad: ¿qué forma de huntingtina debe reducirse, en qué cantidad, en qué células, en qué fase de la enfermedad y utilizando qué método de administración?

Esas preguntas no las responderá un solo estudio. Las responderán los numerosos programas clínicos que aún están en marcha y la extraordinaria generosidad de cada familia que decide participar.

Resumen

• La decisión de Roche de poner fin a dos programas de reducción de la huntingtina es decepcionante, pero no significa necesariamente que la reducción de la huntingtina haya fallado como estrategia terapéutica.
• Los estudios respondieron a importantes preguntas sobre seguridad, demostrando que la reducción parcial de la huntingtina en adultos parece ampliamente factible, al tiempo que destacaron nuevas preguntas sobre la dosis, el momento, la administración y qué forma de huntingtina debería ser el objetivo.
• Los biomarcadores como la huntingtina y la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) pueden mejorar mucho antes de que los beneficios clínicos sean evidentes, lo que significa que podrían ser necesarios un seguimiento más prolongado y múltiples medidas para comprender si los tratamientos están funcionando.
• Aún no se han publicado datos detallados de los ensayos de Roche, y estos resultados serán cruciales para entender qué ocurrió y para diseñar la próxima generación de terapiasterapias tratamientos para la EH.
• La reducción de la huntingtina sigue siendo una de las áreas más activas de la investigación de la EH. Múltiples empresas están siguiendo diferentes enfoques, mientras que otras nuevas estrategias terapéuticas continúan avanzando hacia la clínica.