Sellando el hueco: un argumento a favor de una reparación del ADN más lenta e inteligente

Cuando tu cuerpo fabrica ADN nuevo o repara ADN dañado, cuenta con la ayuda de una proteína especial llamada LIG1. Si colocar ADN es como disponer un patrón de baldosas, entonces LIG1 es el asistente que revisa las baldosas y sella el espacio entre ellas. Algunas personas con la enfermedad de Huntington (EH) tienen una versión alternativa de LIG1, llamada LIG1 K845N, que puede retrasar la edad a la que desarrollan síntomas de EH. Un grupo de científicos informa ahora sobre lo que esta versión alternativa de LIG1 podría estar haciendo para retrasar la EH y si podría señalar el camino hacia tratamientos eficaces.

Colocando baldosas y sellando los huecos

Si alguna vez has visto una reforma del hogar, sabes que colocar un patrón de baldosas puede ser uno de los trabajos más precisos y exigentes. Las baldosas tienen que estar perfectamente dispuestas para seguir el patrón previsto y también cuidadosamente espaciadas para que los huecos entre las baldosas colocadas se puedan sellar de manera uniforme.

Cuando tu cuerpo fabrica ADN nuevo o repara ADN dañado, coloca un patrón de baldosas químicas especiales llamadas nucleótidos (A, G, C o T) y luego las sella con un enlace químico.

En las personas con EH, una serie de tres baldosas de ADN (CAG) se repite una y otra vez, 40 veces o más seguidas.

Un asistente de colocación que retrasa la EH

La proteína que dispone el patrón de nuevas baldosas de ADN en tu cuerpo se llama polimerasa. El asistente que revisa el patrón de baldosas de ADN y une las baldosas se llama ligasa. Hay muchas polimerasas y ligasas que trabajan juntas para asegurarse de que las baldosas de nucleótidos A, T, G y C estén correctamente ensambladas y unidas. Este estudio se centró en un asistente llamado LIG1.

¿Qué tiene que ver LIG1 con la EH? Bueno, en algunas personas existe una versión alternativa de LIG1, algo así como un asistente de colocación alternativo que sustituye para hacer el trabajo. Esta LIG1 alternativa tiene un cambio específico, lo que hace que realice el trabajo de una manera ligeramente diferente, como un asistente que usa una herramienta de rejuntado diferente.

Ese cambio se llama K845N. Puede sonar como el nombre de un droide de Star Wars, pero en realidad proporciona a los científicos las coordenadas genéticas del cambio: en la posición 845, un bloque de construcción de proteína K (lisina) se sustituye por un bloque de construcción de proteína N (asparagina).

Notablemente, las personas con EH que tienen LIG1 con K845N desarrollan síntomas de EH mucho más tarde de lo esperado, hasta 7-8 años de media. Los científicos que estudian la EH están muy interesados en cómo esta LIG1 K845N alternativa causa un cambio tan profundo en las personas con EH y si podría ayudarles a encontrar formas de ralentizar la enfermedad.

Cara a cara: comparando cómo LIG1 normal y LIG1 sustituta hacen su trabajo

Las personas en el mismo trabajo a veces realizan su trabajo de formas ligeramente diferentes. Piensa en un camarero que lleva platos a una mesa con la mano derecha, en comparación con otro camarero que sostiene los platos de una manera diferente con la izquierda. Normalmente esto no afecta al resultado final (los comensales reciben su comida), pero ocasionalmente podría hacerlo (quizás una forma de sostener los platos tiene menos probabilidades de caerse cuando empujan al camarero).

En el caso de LIG1 y LIG1 K845N, hay algo en cómo estos dos asistentes revisan y unen las baldosas de ADN de manera diferente que cambia el momento de aparición de los síntomas de la EH.

Un asistente es más lento y más cuidadoso

Las polimerasas (los colocadores de baldosas) que trabajan por delante de las ligasas (los asistentes de unión) a veces colocan la baldosa equivocada, y LIG1 a veces puede detectar este error.

Un grupo de científicos diseñó experimentos ingeniosos para probar si LIG1 normal y LIG1 K845N responden de manera diferente cuando se enfrentan a baldosas de ADN que se han colocado correcta e incorrectamente. Los investigadores probaron primero con qué eficiencia las dos versiones diferentes de LIG1 unen baldosas que coinciden correctamente. Curiosamente, descubrieron que LIG1 K845N trabaja más lentamente. ¡Quizás por eso LIG1 K845N no es el tipo habitual en el trabajo: LIG1 normal es más rápida!

Pero las cosas se pusieron interesantes cuando los científicos presentaron a LIG1 normal y LIG1 K845N baldosas de ADN que estaban desemparejadas. Los científicos hicieron esto deliberadamente, pero las polimerasas que colocan las baldosas de ADN a veces cometen este error cuando disponen nuevas baldosas de ADN para que LIG1 las revise y una.

¿Qué LIG1 hizo un mejor trabajo detectando el error? LIG1 normal normalmente seguía adelante y unía las baldosas equivocadas de todos modos, pero LIG1 K845N normalmente se detenía en lugar de unir la baldosa incorrecta. Así que LIG1 K845N trabaja más lentamente, pero parece revisar más cuidadosamente que las baldosas de ADN coincidan.

LIG1 K845N podría ralentizar la expansión somática de la repetición CAG

Los científicos que realizaron este estudio aún no están seguros de cómo esta diferencia entre LIG1 (rápida pero descuidada) y LIG1 K845N (lenta pero cuidadosa) actúa para retrasar la EH en las personas. Pero la investigación ha demostrado que otras proteínas relacionadas llamadas proteínas de reparación de desemparejamientos pueden aumentar el número de baldosas CAG repetidas en el cerebro, a través de un proceso llamado expansión somática.

¿Podría LIG1 K845N de alguna manera cambiar la forma en que las baldosas CAG repetidas se alargan? Quizás así es como LIG1 K845N retrasa la EH en las personas.

Para responder a esto, los investigadores estudiaron ratones con EH con repeticiones CAG muy largas. Estos ratones también muestran expansión somática, lo que significa que las baldosas CAG repetidas se alargan cada vez más en algunas células de sus cerebros con el tiempo. Los investigadores luego usaron algunas herramientas nuevas increíbles de las que quizás hayas oído hablar (tecnología CRISPR) para añadir LIG1 K845N humana en estos ratones con EH y probar el efecto sobre la expansión somática de CAG.

Notablemente, los ratones con EH con LIG1 K845N tuvieron menos expansión somática de CAG que los ratones con EH con LIG1 normal, lo que significa que las baldosas CAG aumentaron en número más lentamente.

Esto coincide con lo que los científicos esperaban dado que LIG1 K845N ralentiza los síntomas de EH en las personas. También sugiere que la forma especial en que LIG1 K845N revisa y sella las baldosas de ADN también de alguna manera reduce la expansión somática de CAG.

Queda más trabajo por hacer

Una advertencia importante es que estos experimentos se realizaron en células o ratones modificados para estudiar la EH. Los científicos no probaron directamente el efecto de LIG1 K845N en personas.

Pero sus resultados sugieren que la forma en que LIG1 revisa y une las baldosas de ADN de alguna manera ralentiza la expansión somática de CAG en las personas. Este estudio se suma a la creciente evidencia de que la expansión somática de CAG podría ser un paso importante en cómo las personas desarrollan la EH, y que ralentizarla podría ayudar a ralentizar la enfermedad.

Estas son más buenas noticias para el desarrollo de fármacos que se dirigen a la expansión somática en personas con EH.

Resumen

• Tu cuerpo ensambla el ADN con un equipo de colocadores de baldosas (polimerasas) y asistentes (ligasas) que revisan y unen las baldosas de ADN.
• Una ligasa especial en algunas personas, llamada LIG1 K845N, ralentiza el desarrollo de la EH.
• LIG1 K845N une baldosas de ADN más lentamente pero revisa la precisión de las baldosas con más cuidado.
• LIG1 K845N puede ralentizar la EH al reducir la expansión somática de la repetición CAG.